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布景:脆弱拟杆菌在调整自闭症谱系按捺（ASD）中的临床应用尚不明晰。因此，本就地、双盲、安危剂对照研究旨在探讨脆弱芽杆菌BF839调整儿童ASD的疗效和安全性。

模式:咱们对 60名被会诊患有自闭症的 2-10 岁儿童进行了研究，参与者在16 周内服用 BF839 粉剂(10 克/条，含≥106CFU/条的活菌，每天两条)或安危剂。主要扫尾是自闭症行动检讨表(ABC)得分，次要扫尾为儿童自闭症评定量表(CARS)、社会反应量表(SRS)、婴儿至初中生外交才能正常发展(S-M)、胃肠谈症状评定量表(GSRS)评分和类便微生物组因素。评估在第0天、第8周和第 16周进行。

扫尾:与安危剂组比较，BF839组在第16周时的ABC肢体和物体使用评分有权贵改善，这在年岁小于4岁的ASD儿童中更为显然。在基线CARS评分>30分的儿童中与安危剂组比较，BF839组在第16周时的ABC总分、ABC身段和物体使用评分CARS评分和GSRS评分均有权贵改善。BF839组仅有两名患者(6.67%)出现轻度泻肚。与基线和安危剂组比较，BF839组在搅扰后双歧杆菌品貌权贵增多，肠谈微生物编码的神经活性化合物代谢功能发生变化。

论断:BF839可权贵、安全地改善ASD患儿的相等行动和胃肠谈症状。

1.简介

自闭症谱系按捺(ASD)是一种时常的神经发育按捺，以话语按捺、外交按捺、酷爱受限和重叠刻板行动为特征(1)。在中国，自闭症的患病率呈逐年飞腾趋势，已达到1%(2)。缺憾的是，现在尚缺少针对 ASD的有用调整战略。

ASD患者时常会出现一系列胃肠谈症状，这些症状可通过GSRS进行评估(3、4)。这些症状包括便秘、泻肚、恶心、排便不规章、腹部不适和吐逆(3)。值得注视的是，这些症状与自闭症的严重进程密切辩论(4)。肠谈微生物群通过微生物群-肠谈-大脑轴(5)参与自闭症的发病机制，从而影响肠胃功能和行动(6、7)。单菌株或多菌株益生菌可缩小 ASD 患者的 ABC 总分、CARS 评分、SRS评分和GRSR评分，从而改善他们的自闭行动和胃肠谈症状(8-23)。此外，益生菌补充剂在临床实施中也被用于调整患者。然则，不同类型的益生菌补充剂在改善 ASD 中枢症状方面的恶果仍不解确。

脆弱以杆菌被认为是第二代益生菌(24)。2013年，Hsiag等东谈主(9)报谈了无毒的脆弱拟杆菌(B.hagilis)菌株NCTC9343不错改善ASD小鼠模子的刻板行动和浮躁行动，这标明脆弱以杆菌具有调整ASD的后劲。脆弱拟杆菌BF839是一种无毒的肠谈共生菌(25)，可用于调整本人免疫性疾病(26)、防患肠谈和呼吸谈疾病以及促进儿童身段滋长发育(27)。图腾益生菌液(Totem ProbioticFluid)(28)由脆弱拟杆菌BF839发酵制成，已被批准为安全的食物原料(28、29)。BF839不错改善脆性X概述征小鼠的社会新奇偏好和学习驰念(30)。此外，它在调整难治性癫痫(31)和本人免疫辩论性癫痫(32)方面也有临床疗效。咱们假定 BF839 不错在临床上改善 ASD 患者的行动阐扬。因此，咱们探讨了BF839 调整赤子 ASD 的疗效和安全性。

2.材料与模式

2.1 参与者

咱们纳入了2020年8月至2021年9月时期在广州医科大学第二从属病院就诊的ASD儿童。本研究凭证《赫尔辛基宣言》的指令方针进行，并得到了广州医科大学第二从属病院伦理委员会的批准（名堂编号2019-hs-43）。扫数参与本研究的受试者均获取了书面的知情甘心。该研究已在中国临床执行注册中心注册（临床执行注册号ChiCTR2000035006）。

纳入圭臬如下：(1)年岁2-10岁，(2)妥贴《精神按捺会诊与统计手册》第五版、自闭症会诊不雅察野心和/或自闭症会诊访谈校正版的ASD会诊圭臬;(3)守护原有康复教练/调整逾越3个月;(4)监护东谈主配合完成相应评估。

排斥圭臬为:(1)兼并神经病或发育按捺;(2)服用精神药物:(3)患有严重的心、肺、肝、肾或造血疾病(包括不踏实型心绞痛、未适度的哮喘、行动性胃出血和癌症)以及(4)在入组前1个月内经受过抗生素、益生菌、生酮饮食、粪便移植、质子泵扼制剂、其他有胃肠谈影响的调整决议以过火他 ASD 调整决议。

退出圭臬如下：(1)失去随访;(2)弗成经受的不良反应或严重不良事件;(3)在研究时期蜕更改整决议;(4)未按要求服用益生菌(用量不及执行用量的20%)

2.2 研究模式

2.2.1 实验设想

这项就地、双盲、安危剂对照研究是按照执行论述概述圭臬指南(33)进行的。通过Python(一种跨平台的野心思编程话语)生成的就地数字表进行掩蔽就地分派，将参与者(1:1)分派到益生菌组或安危剂组。凭证预实验的初步不雅察扫尾和之前的一份论述(14)，安危剂行动援救疗法可使ABC总分缩小 5%，加上咱们预实验的缩小率为35%，并设定阿尔法值为0.05、功率效应值为 80%、比率为1，咱们野心出所需样本量为48个(每组24个)。斟酌到20%的失访率，共招募了60名患者(每组30名)。随访评估在第0天、第8周和第16周进行。就地化、分派荫藏妥协除盲法均由盲法统计学家完成。为确保分派荫藏，实验用品存放在执行产物仓库中，并使用具有相通外不雅的相应编码盒。此外，扫数调整粉剂齐使用相通的包装。研究东谈主员、患者过火监护东谈主均为双盲。只好在扫数参与者完成为期 16 周的执行后才会撤废盲法。

2.2.2 搅扰模范

BF839 组使用的是 BF839粉剂(10 克/条，活菌数>106CFU/条)，而安危剂组只使用麦芽糊精(10克/条)。凭证食物感官评估模式(34)，不错详情两组产物在气息和滋味方面齐具有高度相似性。患者每天两次用温水冲服其中一种产物，每次一条，纠合服用16周。在搅扰时期，扫数患者均保握原有的讲授康复教练。执行产物由广州图腾人命医学研究有限公司提供。

2.2.3 用于不雅察、样品

聚集和测序分析的主见

主要扫尾是ABC评分。次要扫尾为CARS、SRS、S-M、GSRS评分和粪便微生物组。上述扫尾在第0天、第8周和第16周进行监测。ABC、SRS、S-M 和 GSRS 由父母或照拂东谈主完成，而CARS 则由大夫完成。

2.2.3.1 所使用的评估用具概述

2.2.3.1.1 ABC

该量表(35)列出了赤子自闭症的57种行动特征。它由五个重量表构成:嗅觉(9个要求，30分)、关系(12个要求，35分)、身段和物体使用(12个要求，28分)、话语(13个要求，31分)以及外交和自助(11个要求，25分)。ABC分值越高，标明 ASD 行动症状越严重。

2.2.3.1.2 CARS

CARS的每个名堂(35)齐摄取4分制评分。此外，CARS 涵盖 15个主要范围:东谈主际关系、仿、相貌反应、身段和物体使用、与无人命物体的关系、对环境变化的妥贴、视觉反应、听觉反应、近端感官反应、浮躁反应、话语交流、非话语交流、智商功能和总体印象。总分为60分，分数越高，默示ASD行动症状越严重。

2.2.3.1.3 SRS

这个量表(35)包括65个名堂，每个名堂按4分制评分。它用于筛选4-18岁的个体的社会相通和互动以及牺牲性行动(总分:0-195)。具体来说，它评估了以下几个范围:社会意志(0-24分)、社会解析(0-36分)、社会相通(0-66分)、社会动机(0-33分)和自闭症行动习气(0-36分)子量表。得分越高，施展外交按捺越严重。

2.2.3.1.4 S-M

该量表(35)用于评估儿童的各样生存妙技。它包括132个名堂，散播在六个范围:并立生存、通顺、家庭功课、走动参与集体行动和自我科罚。每个名堂得一分，总分相加。凭证年岁组和分数范围详情相应的圭臬分。圭臬分越高，默示外交才能越强。

2.2.3.1.5 GSRS

该量表(36)评估胃肠谈症状，由15个问题构成，分为5个范围，涵盖胃肠谈系统:泻肚、便秘、腹痛、反流和消化不良。问卷回应摄取7分李克特量表评分，"1"默示莫得症状，"7"默示症状出现频率或强度最高。分数越高，默示胃肠谈症状越严重。

2.2.3.2 粪便样本采集91porn 在线

从 21 名就地患者在第 0 天和第 16 周聚集粪便。咱们别离从安危剂组和脆弱拟杆菌 BF839 组中登科了 9 名和 12 名患者；然则，在第 16 周时每组各有又名患者未聚集到粪便样本，因此别离得到 17 个和 23 个样本。使用无菌粪便样本采集试剂盒在家中在相通时期点聚集粪便样本，然后加入 DNA 保存液。样本在室温下被运往深圳零一人命科技股份有限公司进行检测。在测序前，扫数样本齐储存在 - 80°C 下。

2.2.3.3 粪便样本的 DNA 索取和宏基因组测序

从 200 毫克粪便中通过一系列化学处理和离心设施索取 DNA。对于这些处理的更多详备信息在补充材料 S1 中提供。总 DNA 大于 1 微克且亮度比在 1.8 - 2.0 的样本用于测序。使用 NEBNext® Ultra™ DNA 文库制备试剂盒构建测小序库，况且为每个样本添加索引序列。使用 Illumina 高通量测序平台对生成的 DNA 文库进行测序。文库构建如下：最初通过超声将 DNA 片断化至大致 350 个碱基对，然后进行结尾培植、添加 A 尾，并通过团聚酶链式反应（PCR）添加 Illumina 接头。使用 AMPure XP 系统纯化 PCR 产物。为确保文库质料，使用安捷伦 2100 详情文库片断长度的散播，此外，通过定量 PCR 详情有用文库浓度。

2.2.3.4 DNA质料适度

共对来自21名患者的(40)份样本进行测序;生成原始基础数据253.32 Gbp。使用Trimmomatic软件中的测序数据质料适度软(fastq_trim_filter_v5_EMBL)对原始数据进行质料适度，其中(1)去除单个序列中带有>3 N碱基的适配器序列和序列，(2)别离使用30 bp和20 bp的长度和质料阈值去除低质料序列。测序数据使用SOAP2(2.20版块)比对用具与东谈主类基因组GRCh38进行比对。此外，以90%的相似性阈值去除宿主混浊。在质料适度设施后，数据荟萃共保留249.35 Gbp(清洗后的数据)用于下贱分析。

2.2.3.5 与参考基因集的比对以及肠谈代谢模块瞻望

如先前所述进行基因集比对并野心相对品貌（37）。随后，使用基于模块的分析模式以及代谢数据库 MetaCyc 瞻望与基因编码辩论的肠谈代谢模块，如先前所述（38）。简而言之，人妖使用 SOAP2（版块 2.20）将测序数据与参考基因集进行比对，以在相似性大于 90% 的序列中筛选出最好比对序列行动最终比对扫尾。如先前所述野心相对基因品貌（39）。通过对注目基因的相对品貌进行乞降和归一化获取京齐基因与基因组百科全书嫡派同源（KO）数据库中的相对品貌。相背，肠谈代谢模块的品貌是从包含肠谈代谢模块的 KO 数据库中的组总野心得出。

2.2.3.6 物种注目

使用MetaPhlAn(默许参数)进行物种注目，并在门、属和种水平上野心物种品貌。

2.2.3.7 生物信息学分析

扫数生物信息学分析均使用R3.6.3进行。诓骗的物种水平品貌文献野心样品的不雅察物种数(计数)和Shannon各样性MetaPhlAn来评估粪便样本中微生物群各样性的变化。诓骗MetaPhlAn的种级品貌文献野心布雷-柯蒂斯距离相似矩阵，然后进行主坐标分析，详情微生物群构成的变化。此外，咱们使用纯素R包进行了方差分析的多变量罗列分析(999个罗列测试)，以详情微生物群构成凭证群体和时刻的互异。

2.2.4 安全性主见

纪录与调整辩论的不良事件，包括恶心、吐逆、泻肚、便秘、胀气加剧和皮疹，并在第0天、第8周和第16周进行监测。

2.2.5 统计模式

疗效在齐全的分析荟萃进行评估，其中包括扫数经受过至少一次搅扰后评估的就地患者。扫数统计分析均使用 SPSS 22.0版(SPSS，Inc.正态散播和非正态散播的测量数据别离以均数+圭臬差(x±s)和中位数(四分位数)[M(Q1，Q3)]值默示;组间比较别离摄取t磨真金不怕火和 Mann-whitneyU磨真金不怕火;组内比较别离摄取配对t磨真金不怕火和 Wilcoxon标识秩磨真金不怕火。辩论分析摄取皮尔逊辩论所有。计数数据以病例数(%)默示;组间比较摄取卡方磨真金不怕火或费雪精准磨真金不怕火。统计学权贵性设为p

3 扫尾

3.1 基线特征

在 2020 年 8 月 31 日至 2021 年 9 月 10 日历间筛选的 98 名患者中，咱们纳入了 60 名患者（53 名男性和 7 名女性；中位年岁为 4.23（3.21，5.17）岁；年岁范围为 2.30 - 10.00 岁；安危剂组：n = 30，脆弱拟杆菌 BF839 组：n = 30）。在年岁、性别、病程、体重和身高档东谈主口统计学主见以及落寞症行动量表（ABC）、儿童落寞症评定量表（CARS）、外交反应量表（SRS）、嗅觉统合量表（S-M）和胃肠谈症状评定量表（GSRS）等临床主见方面，组间无权贵互异（p > 0.05）。患者的基线特征如表 1 所示。

在研究时期有 3 名患者退出。安危剂组中的又名患者由于新冠疫情牺牲未能依期复返进行 8 周随访而退出。脆弱拟杆菌 BF839 组中的两名患者在四周后由于出现轻度泻肚的不良事件且其父母裁撤甘心而退出。最终，57 名患者完成了实验（图 1），安危剂组和脆弱拟杆菌 BF839 组别离有 29 名和 28 名患者。未论述其他不良事件。

3.2 临床症状与胃肠谈症状之间的辩论性

咱们不雅察到落寞症行动量表（ABC）的总分、嗅觉、走动、身段及物体使用、话语、外交和自理得分与胃肠谈症状评定量表（GSRS）得分权贵正辩论（p

3.3 8 周和 16 周后组间评分改善情况比较

在第 16 周时，脆弱拟杆菌 BF839 组在落寞症行动量表（ABC）的身段及物体使用得分方面与安危剂组比较有权贵改善（−4.68 ± 6.29 对比 −1.07 ± 5.73，p = 0.026）。此外，脆弱拟杆菌 BF839 组在 ABC 总分（−15.43 ± 18.62 对比 −9.40 ± 17.09）、外交反应量表（SRS）得分（−13.89 ± 17.95 对比 −12.28 ± 17.10）、圭臬嗅觉统合量表（S-M）得分 [1.00（0.00，1.00）对比 0.00（0.00，0.00）] 和胃肠谈症状评定量表（GSRS）得分 [−3.00（−4.75，2.75）对比 0.00（−3.50，3.00）] 方面比安危剂组有非权贵的更好改善（p > 0.05）。在第 8 周时，安危剂组在 ABC 总分和 ABC 走动得分方面与基线比较有权贵改善（p

3.4 组间年岁评分改善情况比较

咱们凭证年岁（＜4 岁和≥4 岁）进行了进一步的亚组分析。在年岁＜4 岁的儿童中，与安危剂组比较，脆弱拟杆菌 BF839 组在 16 周后 ABC 身段及物体使用得分有权贵改善（−4.85 ± 4.60 对比 1.50 ± 3.87，p = 0.001）。此外，在第 16 周时，ABC 总分和 ABC 各重量表得分、儿童落寞症评定量表（CARS）得分、圭臬嗅觉统合量表（S-M）得分和胃肠谈症状评定量表（GSRS）得分与安危剂组比较有非权贵的更好改善（p > 0.05）。

表1两组ASD患儿的基线东谈主口学和临床特征(n = 60例，就地组)。

在第 8 周不雅察到近似的趋势，但不如第 16 周显然。在第 8 周，只好 BF839 组在 ABC 嗅以为分方面比基线有权贵更好的改善（p

在年岁≥4 岁的儿童中，在搅扰 8 周和 16 周后组间改善情况莫得互异。在第 8 周时，只好安危剂组在 ABC 总分、ABC 话语得分和 ABC 外交及自理得分方面与基线比较有权贵改善（p

3.5 凭证基线疾病严重进程评分改善的组间比较

咱们凭证基线疾病严重进程(CARS评分:

在基线儿童落寞症评定量表（CARS）得分＜30 的儿童中，搅扰 8 周和 16 周后组间改善情况莫得权贵互异（p＞0.05）。在第 8 周时，与基线比较，BF839 组在 ABC 嗅以为分和圭臬嗅觉统合量表（S-M）圭臬化得分方面有权贵改善（p＜0.05），而安危剂组在 ABC 总分和 ABC 话语得分方面有权贵改善（p＜0.05）。经过 16 周的搅扰后，与基线比较，BF839 组和安危剂组均有权贵改善（p＜0.05）。BF839 组在 ABC 总分、ABC 重量表得分（走动得分之外）、S-M 圭臬化得分和 CARS 得分方面有所普及。同期，安危剂组在 ABC 总分、ABC 话语得分、ABC 外交及自理得分以及 CARS 得分方面有所改善。扫尾顾忌在补充表 S3 中。

3.6 肠谈菌群的变化

在第16周，微生物群各样性的变化在组间无权贵互异(图2A)。此外，在第0天和第16周之间莫得显然的微生物群变化(图2A)。比较之下，在BF839组中，与第0天比较，第16周的微生物群各样性莫得权贵下落(图2A)。此外，主坐标分析(PCoA)走漏，在第0天，以及安危剂组第0天和第16周之间，微生物群构成在组间无权贵互异(p = 0.58) (p = 0.94)(图2B)。然则，在第16周，以及在第0天至第16周，BF839组的微生物群构成在组间存在权贵互异(p = 0.043) (p = 0.002)(图2B)。

更细致的分类学分析揭示了在物种水平上由搅扰流程运行的粪便微生物群的赈济。在第 0 天时组间品貌莫得权贵互异。然则，与第 16 周的安危剂组比较，第 16 周的 BF839 组走漏出假链状双歧杆菌、长双歧杆菌、两歧双歧杆菌和粪柯林斯菌的品貌增多，以及口腔链球菌、多形拟杆菌、产气荚膜梭菌、柯氏优柔梭菌、远藤氏韦荣球菌、变异梭杆菌、新立茨氏菌和奥尔登梭菌的品貌缩小（图 2C）。组内比较标明，安危剂组在第 16 周时副流感嗜血杆菌的品貌高于第 0 天。此外，与第 0 天比较，BF839 组在第 16 周时假链状双歧杆菌、长双歧杆菌、短双歧杆菌、大肠杆菌和屎肠球菌的品貌更高，而博氏梭菌 CAG59、多形拟杆菌、狄氏副拟杆菌、东谈主罗斯拜瑞氏菌、厚壁菌门细菌 CAG83、博氏梭菌、柠檬梭菌和结肠厌氧棍状菌的品貌缩小（图 2C）。

咱们对肠谈代谢功能模块进行了概述分析。这些发现是基于反应菌群内潜在代谢才能的微生物基因组分析。咱们不雅察到，在第0天，肠谈微生物编码的神经活性化合物的代谢功能在组间莫得权贵互异。然则，在第16周，BF839组在蔗糖降解II、丙氨酸降解I、4-氨基丁酸酯降解、缬氨酸降解、核糖降解、苏氨酸降解II和酒精出产I等代谢功能上均权贵增多，也权贵缩小。

在一些代谢功能，包括精氨酸降解IV、甘雨糖降解、果胶降解II、氢代谢、精氨酸降解I、甲酸滚动、酪氨酸降解II和果胶降解I，与安危剂组在第16周比较(图2D)。组内比较标明，与第0天比较，安危剂组在第16周走漏赖氨酸降解I减少;比较之下，BF839组在第16周阐扬出戊糖磷酸门道(氧化阶段)、丙氨酸降解I、4-氨基丁酸酯降解、蔗糖降解II、核糖降解、酒精出产I、乳酸耗尽II、甘油降解I、丙酸出产II、海藻糖降解、半胱氨酸降解II和乙醛降解，以及甘雨糖降解、精氨酸降解IV、组氨酸降解、氢代谢、亮氨酸降解、丙氨酸降解II和精氨酸降解I与第0天比较权贵缩小(图2D)。

4 商议

咱们不雅察到ABC总分与GSRS评分之间以及每个ABC子量表得分与GSRS评分之间呈正辩论，这与先前的报谈一致(21-23)。这标明，跟着泻肚、便秘、腹痛、反流、消化不良等胃肠谈症状的加剧，自闭症相等行动愈加显然，因此改善胃肠谈症状不错消弱自闭症症状。

搅扰16周后，安危剂组和BF839组的ABC总分、SRS评分和CARS评分均较基线权贵缩小，标明ASD相等行动和社会互动有权贵改善。值得注视的是，两组齐经受了康复教练，这是一种被时常认同的自闭症调整模式，得到了现存研究的撑握(40，41)，因为它或者改善ASD行动。此外，跟着患者在搅扰流程中年岁的增长，由于大脑的熟谙和生存涵养的积存，话语、外交和自助才能的当然改善可能照旧发生(42，43)。然则，发育才能水平仍低于正常儿童。因此，安危剂组的ASD行动不错得到改善，这与上述原因关联。

值得注视的是，与安危剂组比较，BF839组在第16周的ABC身段和物体使用评分上有权贵改善，这在年岁

与安危剂组比较，BF839组在

Liu 等东谈主（13）论述称，在自闭症患者中进行动期 4 周的搅扰后，安危剂组和植物乳杆菌 128（PS128）组之间的 ABC1 总分和 SRS 评分莫得权贵互异。同样，Kong 等东谈主（14）论述称，在自闭症患者中进行动期 16 周的搅扰后，PS128 组和安危剂组之间的 ABC 总分、ABC 子项得分、SRS 总分和 SRS 子项得分莫得权贵互异。Arnold 等东谈主（18）不雅察到，在包含多种菌株（包括四种乳酸杆菌菌株（干酪乳杆菌、植物乳杆菌、嗜酸乳杆菌和德氏乳杆菌保加利亚亚种）、三种双歧杆菌菌株（长双歧杆菌、婴儿双歧杆菌和短双歧杆菌）、一种嗜热链球菌菌株和淀粉的益生菌组和安危剂组之间，经过 19 周的搅扰后，ABC2 中的刻板行动和不得当言语得分以及 SRS 得分莫得权贵互异。比较之下，咱们的研究扫尾标明，BF839 在改善自闭症儿童的行动症状方面具有出色的疗效。

赵等东谈主(20)报谈，在肠镜和胃镜粪便微生物群移植(FMT)后2个月，CARS评分下落10.8%(对照组仅下落0.8%，p

对于胃肠谈症状，在基线CARS评分≥30的儿童中，与安危剂组比较，BF839组在搅扰8周和16周时的GSRS评分均有权贵改善。这标明BF839能权贵改善ASD患儿的胃肠功能，这与以往的报谈一致(45)。

值得注视的是，在基线CARS评分

脆弱拟杆菌过火荚膜多糖a (PSA)是被探索最多的单一共生菌群/共生因子(46)。非致毒性脆弱芽胞杆菌具有深刻的生理作用(47)，包括防患结肠炎动物模子中的肠谈炎症(48-50)、防患实验性本人免疫性脑脊髓炎(51，52)和激活肠谈嗅觉神经元(53)。Hsiao等东谈主(9)认为脆弱芽胞杆菌NCTC9343不错通过蜕变4-乙基磺酸苯基酯(4-EPS)和吲哚酰-3-丙烯酰甘氨酸的代谢来消弱MIA小鼠后代的浮躁样行动。这些代谢物不错影响血清中5-羟色胺(5-HT)的水平，从而影响海马的学习和驰念。ASD中与肠谈微生物群功能辩论的多种机制已被建议，包括免疫激活/功能按捺、细菌毒素(如内毒素、酚类、对甲酚和4-EPS)、代谢物或产物(如丙酸和其他短链脂肪酸)的发酵变化，以及游离氨基酸代谢失调(54)。

与健康儿童比较，ASD儿童的双歧杆菌(Bifidobacterium spp， 55-57)和细孔菌(Veillonella spp， 58)显然减少。某些双歧杆菌产生GABA (59);因此，ASD患儿的GABA水平较低。GABA与谷氨酸的代谢密切辩论，谷氨酸是大脑中主要的振奋性神经递质(60)。谷氨酸水平缩小与浮躁、外交按捺和行动按捺的严重进程辩论，这些齐是ASD的典型症状(61，62)。这标明GABA/谷氨酸相等可能在ASD的病理中起着至关热切的作用(61，63)。此外，在自闭症儿童中也有氨基酸失调的报谈(64)，肠谈微生物群参与氨基酸代谢。此外，长双歧杆菌NCC3001不错通过迷跑神经使感染性结肠炎小鼠的浮躁样行动和海马脑源性神策动养因子水公谈常化(65)。比较之下，咱们不雅察到BF839组与安危剂组和基线时的品貌比较，假芽双歧杆菌、长双歧杆菌和两歧双歧杆菌的品貌增多。咱们的研究扫尾标明，BF839不错促进ASD患儿肠谈双歧杆菌的滋长，从而权贵蜕变一些神经活性化合物的代谢。这可能是BF839在ASD儿童中不雅察到的有用性的因素之一。尽管如斯，这种疗效背后的详备机制仍不明晰。

研究标明，蔗糖和核糖体代谢门道(66)、支链氨基酸理会代谢功能(67)和戊糖磷酸代谢门道(68)的相等与ASD的发生密切辩论。蔗糖代谢门道已被发现对神经退行性疾病具有保护作用(69)，而核糖体卵白可能在守护解析功能方面起着至关热切的作用(70)。支链氨基酸理会代谢门道的增多，如亮氨酸含量的缩小，与自闭症关联(67)。此外，戊糖磷酸门道在自闭症小鼠中受损(68)。在上述代谢门道中，咱们不雅察到，与第0天和安危剂组比较，搅扰16周后，BF839组蔗糖降解II、缬氨酸降解、核糖降解代谢和戊糖磷酸门道的代谢功能权贵增多。同期，亮氨酸降解代谢功能显然缩小。这可能解说了BF839在调整儿童ASD方面的有用性。然则，这种作用背后的具体机制尚不明晰。此外，上述发现是基于反应菌群内潜在代谢才能的微生物基因组分析。ASD患者神经活性化合物的简直变化仍需要进一步的代谢组学分析来阐发。

咱们的研究扫尾在使用益生菌调整神经发育按捺方面具有热切的实施和表面真义。本研究扫尾可能为ASD提供一种新的、安全有用的调整战略。然则，斟酌到ASD患者长期预后的热切性，本研究的一个局限性是搅扰时刻短。需要进一步的队伍研究来不雅察BF839在ASD儿童中的长期恶果和安全性。

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作家孝敬

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鸣谢

由衷感谢广州图腾人命医学研究有限公司在BF839及安危剂产物出产方面的合营。感谢深圳市01人命研究扫数限公司对本研究提供的菌群检测和技巧指令。作家在此感谢扫数参与本次研究的患者。此外91porn 在线，作家还要感谢Editage (www.editage)。editage.cn)的英文裁剪责任。